GMP指南 II 制药用水系统1—法规要求

2026-01-21

1、我国GMP对制药用水系统的要求

第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

无菌附录（20250317征求意见稿）

第四十七条 水系统的验证和确认应当考虑季节变化的影响，以确保保持适当的物理、化学和微生物控制水平。
第四十八条 纯化水、注射用水在分配系统管路中应当保持湍流状态，最大程度降低微生物黏附、形成生物膜等风险。应当在确认时确定流速，并进行日常监测。
第四十九条 注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；在安装前和使用后测试过滤器完整性，并采取措施（如加热）防止过滤器形成冷凝水。
第五十条 应当按照确认的周期对水系统进行灭菌或消毒；当水系统监测结果达到纠偏限度或超标时，也应当采取灭菌或消毒的措施。
采用化学方法对水系统消毒后，应当按照经验证的程序进行清洗，待化学项目检验合格后，方可重新开始生产；待微生物限度/细菌内毒素项目检验合格后，产品方可放行。
第五十一条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。应当按照规定对水系统进行化学和微生物监测，以确保制药用水符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
企业可以根据水系统初始确认的数据制定监测的警戒限度和纠偏限度，并通过再确认、日常监测和异常调查的数据定期评估和更新。
制药用水日常监测的取样计划应当符合以下要求：
（一）取样计划应当以初始确认、日常监测等数据为依据。
（二）取样点应当包括所有出水口、回水口和使用点。
（三）应当对不同的取样点制定适当的取样频率，并考虑潜在最差的取样点，以确保取样具有代表性。
（四）应当确保每天至少选取一个有代表性的生产使用点进行取样检测。
第五十二条 应当对日常监测数据进行审核，及时识别系统性能的不良趋势。当制药用水监测结果达到警戒限度时，应当进行记录和审核，确认其是否为孤立事件，是否为不良趋势或系统恶化。当监测结果达到纠偏限度时，应当调查根本原因，并评估对产品质量和生产工艺的潜在影响。
第五十三条 注射用水系统应当具备在线监测功能（如总有机碳、电导率等），传感器的位置应当基于风险设置。

2、WHO GMP对制药用水系统的要求

1、强调了水的等级应与产品性质、用途、阶段相匹配;
2、描述水的质量标准时，引用了EP的相关内容;
3、强调饮用水系统的设计、建造和调试要求通常由当地法规控制，用于制备药典水的饮用水系统通常不需要进行独立的确认或验证;
4、强调结构材料应适当，它应该是非浸出、非吸附、非吸收和耐腐蚀的。通常建议使用316L等级的不锈钢材料或PVDF的非金属材料。法兰盘、连接头和阀门应该是卫生型设计。阀门应采用锻造隔膜阀或机加工阀体，其阀体设计需遵循自排尽原则。材料的选择应考虑到预期的消毒方法;
5、不锈钢系统应优先考虑轨道自动焊接，并在必要时进行手工焊接。材料之间的可焊接性应通过规定的过程证明，保证焊接质量。应保留此类系统的文件，至少应包括焊工的资格、焊机参数设置、焊接小样、所用气体的质量证明、焊机校准记录、焊接点编号，以及所有焊缝的台账。检查一定比例的焊缝的记录、照片或录像(例如100%手工焊，10%自动轨道焊);
6、系统安装应易于排干，建议的最小坡度为1/100;
7、应提供在线测量总有机碳(TOC)、电导率和温度的措施;
8、应研究不良趋势和超限结果的根本原因，然后采取适当的纠正预防措施。散装注射用水(BWFI)发生微生物污染时应鉴别微生物的种类。

3、欧盟GMP对制药用水系统的要求

6.7 水处理设施及其分配系统的设计、建造、安装、调试、确认、监测和维护应防止微生物污染，并确保具备适当质量的可靠原水。应采取措施以最大程度降低颗粒物污染、微生物污染/扩增和内毒素/热原的风险(例如，可全排尽的倾斜管道和避免死角)。如果系统中包含过滤器，则应特别注意对过滤器的监测和维护。产水质量应符合相关药典的现行各论。
6.8 水系统应经过确认和验证，以保持适当的物理、化学和微生物控制水平，并考虑到季节变化带来的影响。
6.9 水分配系统管道中的水流应保持湍流，以降低微生物黏附及随后形成生物膜的风险。应在确认过程中确定流速并进行日常监控。
6.10 注射用水(WFI)应由符合质量标准(在确认过程中定义)的水进行生产，并以使微生物滋生风险最小化的方式来存储和分配(例如，采用70℃以上保温循环)。注射用水应通过蒸馏或等同于蒸馏的纯化工艺进行生产。这可能包括将反渗透技术与其他适当的技术相结合，如电法去离子(EDI)、超滤以及纳滤。
6.11如果注射用水储罐配有除菌级疏水性呼吸器，呼吸器不应成为污染源，应在安装前和使用后进行呼吸器的完整性检测。应采取措施防止冷凝水聚集在呼吸器的滤芯表面(例如，为呼吸器安装加热套)。
6.12 为尽可能降低生物膜形成的风险，应根据预防性维保计划以及在超限或超标后的既定措施，对水系统进行灭菌、消毒或再生。水系统采用化学品进行消毒后要使用经过验证的淋洗/冲洗程序进行清洗。消毒/再生之后应对水质进行检测。化学检测结果应在水系统恢复使用之前得到批准;使用该系统的水生产的批次在考虑认证/放行之前，微生物/内毒素结果应经过核实并在质量标准范围内得到批准。
6.13应定期对水系统进行持续的化学和微生物监测，以确保水质持续符合药典要求。报警限应基于初始确认数据，然后根据后续的再确认、日常监测和调查中获得的数据进行定期再评估。应对持续监测数据进行回顾，以确定系统性能的任何不良趋势。取样计划应能反映污染控制策略(CCS)的要求，并应包括所有制备系统出口和车间使用点，通过指定的时间间隔，以确保定期获取代表性的水样用于分析。取样计划应基于确认数据，应考虑潜在最差情况取样点，并应确保每天至少包括一个用于生产工艺的代表性水样。
6.14应记录和审查警戒限的偏移，并包括以下调查:确定偏移是否为单一(孤立)事件，或者结果是否指示不利趋势或系统恶化。应对每个行动限偏离进行调查，以确定可能的根本原因，以及由于使用水对产品质量和生产工艺产生的任何潜在影响。
6.15注射用水系统应包括连续监测系统，例如总有机碳(TOC)和电导率，因为这些系统可能比离散采样更好地显示整体系统性能。传感器的安装位置应基于风险评估。

4、美国cGMP对制药用水系统的要求

FDAcGMP对于制药用水系统的一些默认要求:排放口应满足空气阻断的要求;制药用水用换热器推荐采用防止交叉污染的双板管式换热器;储罐应安装呼吸器;需要有日常维护计划;需要有清洗和消毒的书面规程并保有记录;需要有制药用水系统标准操作规程等。
美国FDA1993年发布的<<高纯水系统检查指南>>对制药用水的一些关键性要求如下:要求死角最少;不推荐注射用水回路的用点处安装过滤器;推荐注射用水分配系统管道材质为316L不锈钢;推荐换热器采用双端板设计或采用压差监测;要求储罐采用呼吸器，防止外界污染;管道坡度需符合要求;使用卫生型离心泵;批处理状态下，静止保存的注射用水必须在24小时内使用;生产无菌药品时，最后冲洗用水质量需达到注射用水标准;纯蒸汽中不允许含挥发性添加物等。

进人21世纪后，美国制药企业更多的参考FDA官方合作的团体标准来指导水与蒸汽系统的设计与实施。其主要的团体标准包括<<国际制药工程协会基准指南第四册-水和蒸汽系统>>和<<美国机械工程师协会-生物加工设备>>等。

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