在药品生产过程中，清洁和消毒是确保产品质量与安全的关键环节。2023版GMP指南为药品生产企业提供了详尽的清洁与消毒要求，帮助企业建立符合标准的无菌环境。本文将深入解读GMP指南中的清洁与消毒要点，助力企业提升生产管理水平。

一、药品生产受控环境的分级对比

1、国内GMP标准的悬浮粒子要求

根据2023版GMP指南，药品生产的受控环境被分为不同的洁净级别，包括A级、B级、C级和D级。各级别对悬浮粒子的浓度和生产活动的动态变化设定了相应的要求：

• 静态要求：指洁净区在无生产活动和人员在场时的状态。各个洁净级别的静态悬浮粒子要求不同。例如：

• A级洁净区（高风险操作区）：每立方米内允许≥0.5微米的悬浮粒子3520个，≥5.0微米的悬浮粒子20个。

• B级、C级和D级洁净区的要求逐级放宽。

• 动态要求：指生产活动进行中的状态。A级洁净区在动态环境下，悬浮粒子的要求与静态相同，而B、C、D级洁净区在动态下的悬浮粒子要求则有所放宽。

1.2 从动态恢复到静态的时间限度

GMP标准中没有直接规定系统从动态恢复到静态的具体时间限度。一般来说，在生产操作全部结束、人员撤出生产现场后，洁净区应经过15至20分钟的自净时间，以确保悬浮粒子数量恢复到静态标准。这个时间限度根据洁净区的特性和生产活动的实际情况来确定，旨在确保洁净区在下次生产活动开始前达到规定的洁净度要求。

二、GMP规范标准：消毒剂轮换策略

2.1 应对高抗性微生物

微生物具有强大的生存和适应能力，长期暴露于单一消毒剂下容易产生抗药性。建议定期轮换使用不同类型的消毒剂，以减少微生物对特定消毒剂的适应性，从而提高消毒效果。

• 低效、中效、高效消毒原则：轮换使用两种以上的消毒方式可以确保覆盖各种可能存在的微生物，特别是对常规消毒剂具有抗性的微生物。

• 保障生产安全：通过轮换使用杀孢子剂，可以显著降低交叉感染的风险，保护产品质量。

2.2 符合法规要求

GMP标准明确要求药品生产企业必须制定清洁和灭菌的标准操作规程（SOP），并定期进行验证。轮换使用杀孢子剂是符合GMP标准的一种有效方式，能够确保生产环境的持续清洁和无菌状态。

三、轮换杀孢子剂策略

3.1 杀孢子剂的种类与特点

• 过氧乙酸：具有高效、广谱的杀菌作用，但有刺激性气味，且对金属有一定的腐蚀性。

• 过氧化氢：在高浓度下具有杀孢子作用，刺激性较小，分解产物为水和氧气，但其稳定性较差。

• 银离子复合型杀孢子剂：高效杀灭芽孢、霉菌等高抗微生物，兼容性好，对人员、环境无害。

• 其他类型：如戊二醛、环氧乙烷等，也具有较强的杀孢子作用，但使用时需要注意其毒性和安全性

3.2 制定轮换策略的要点

• 考虑生产流程与产品特性：根据不同药品的生产流程和特性确定消毒措施的严格程度。

• 确定使用频率和周期：根据洁净区的级别、微生物监测结果等，合理确定每种杀孢子剂的使用频率和周期。

四、配制消毒的注意事项

4.1 消毒剂的选择与适用范围

• 醇类消毒剂（如乙醇、异丙醇、复合醇）：常用于手部消毒和设备表面消毒。可以达到快速杀菌的效果，但对芽孢的杀灭效果较差。

• 含氯消毒剂（如次氯酸钠）：广谱杀菌，对细菌、病毒、真菌等都有较好的杀灭效果。但有刺激性气味，对金属有腐蚀性，使用时需要注意浓度和作用时间。

• 季铵盐类消毒剂（如苯扎溴铵）：低刺激性、低毒性，常用于环境消毒和物品表面消毒。但季铵盐消毒剂对某些细菌芽孢和病毒的杀灭效果有限。

4.2 配制方法与注意事项

• 含氯消毒剂：配制时需严格按照说明书，免浓度过高或过低。同时，应注意存放条件，避免阳光直射和高温环境。

• 乙醇：使用时应选择适宜浓度的乙醇（如75%），并避免与明火接触。配制过程中需准确测量水量和乙醇量，确保浓度准确。

• 过氧乙酸：过氧乙酸不稳定，需贮存于通风阴凉处并远离可燃物质。配制前应测定有效含量，确保原液浓度符合要求。稀释液应现配现用，避免长时间存放导致失效。

五、消毒操作的规范流程

• 清洁消毒的基本要求：按照已经建立的频率进行清洁和消毒；根据不良趋势和停产后恢复的要求进行清洁和消毒；未清洁区域的日常消毒。

• 单向流层流罩、工作台和生物安全柜的清洁和消毒：设备内表面清洁首先需要清洁所有表面上的残留或溢出物，清洁完成后使用适当的消毒剂对表面进行消毒。

• 幕帘的清洁和消毒：先去除灰尘在进行消毒，请解释使用含高活性基的清洁产品或适宜浓度的乙醇或异丙醇，并采用机械方法（擦拭或拖拭）来进行清洁，清洁后使用低残留的杀孢子剂或消毒剂（如过氧化氢或过氧乙酸）对幕帘进行消毒。

• 表面消毒的步骤：包括清洁、消毒、保持湿润时间和干燥等，每个环节都需严格按照操作规程进行。

• 工具的清洁和消毒：通过清洁剂擦拭进行日常清洁，通常使用适宜浓度的乙酸或异丙醇和符合洁净级别要求的干抹布或润湿抹布进行日常清洁。

• 空间消毒的要点：选择合适的消毒方法，如气压雾化消毒，确保消毒液均匀分布。

• 使用水点的清洁和消毒：打开出水口彻底冲洗使用点或用低碳的消毒剂或杀孢子剂喷洒或擦拭出水口。

六、常见问题与解决方案

6.1 消毒过程中的残留问题

消毒过程中的残留问题在药品生产中至关重要，可能影响药品质量和患者安全。为减少残留，企业应选择易分解的消毒剂，严格按照操作规程使用，确保充分清洗并定期监测残留物质。同时，加强员工培训，提高对消毒剂使用及其潜在影响的认识，以维护药品的质量与合规性。

6.2 杀孢子剂对设备的潜在影响

杀孢子剂在药品生产中的使用可能对设备造成潜在影响。某些杀孢子剂的化学成分可能会腐蚀设备材料，导致设备性能下降或失效。此外，设备的表面可能因为长时间接触杀孢子剂而出现磨损或损伤，影响其清洁度和有效性。因此，在选择杀孢子剂时，企业应仔细考虑设备的材质与耐受性，确保使用的消毒剂与设备兼容，并采取适当的防护措施，如定期检查设备状态和维护，以避免设备损坏，从而确保生产的安全与效率。