GMP指南 | 单抗下游物料的质量管理
在生物制药行业中，下游生产阶段的物料质量管理至关重要。尤其是在单克隆抗体（单抗）等生物制品的生产过程中，物料的选择和管理直接影响着最终产品的质量和患者的安全。根据GMP（药品生产质量管理规范）指南，下游物料的质量管理不仅包括对原材料、辅料及生产用耗材的严格控制，还涵盖了对一次性使用技术的关注与评估。
一、下游物料的分类与管理
在单抗的下游生产过程中，所用的物料大致可分为三类：原材料、辅料和生产用耗材。
原材料：主要包括配制缓冲液所需的酸、碱、盐等无机化合物及部分有机溶剂。它们是生物制品生产过程中的基础物料，直接参与到产品的合成或纯化过程中。
辅料：在原液配制过程中使用的辅助材料，如稳定剂、赋形剂和缓冲体系等，起到调节产品特性或稳定药物有效性的作用。
生产用耗材：这类物料包括一次性使用的各种耗材，如缓冲液配制和储存袋、中间产品混匀及储存袋、深层过滤膜包、减菌过滤器、除病毒过滤器等。与产品直接接触的耗材通常由高分子类有机聚合物或硅质岩类无机材料制成，要求具备良好的化学兼容性、生物相容性和稳定性。
二、一次性使用技术的应用与管理
在单抗下游生产过程中，一次性使用技术（Single-Use Technology, SUT）的应用日益广泛。相比传统的不锈钢设备，一次性使用技术具有易于清洁、无需灭菌、减少交叉污染等优点，能够有效提升生产效率，并减少生产成本。然而，由于一次性使用技术的材料和结构特性，其质量管理也面临着一些挑战。
一次性搅拌袋、储液袋的技术与安全性关注点：
· 完整性要求：需要避免破损和漏液问题，特别是对于微生物控制的下游工艺，应建立使用前检查及使用过程中发生漏液后的相关处理程序。
· 功能性要求：组件的稳固性、搅拌性能、参数测量与调节功能、与支撑容器的适配性等。
· 微生物与内毒素控制。
· 化学兼容性与生物相容性。
· 颗粒的脱落。
· 动物源成分。
· 内表面材质对蛋白的吸附性及稳定性影响。
· 可提取物和浸出物的安全性。
· 材料性质，如防冻性（对于原液低温贮存）。
· 特定贮存条件（温度、光照、气体阻隔性等）对于材料的要求。
一次性过滤器、深层滤器、除病毒滤器（膜包）的技术与安全性关注点：
· 过滤性能要求：如孔径、截留分子量等。
· 过滤器使用条件：如压力、流速等。
· 过滤器完整性测试方法及标准（如涉及）。
· 灭菌方式及重复灭菌性能（如涉及）。
· 微生物与内毒素控制。
· 化学兼容性与生物相容性。
· 颗粒脱落与纤维释放。
· 动物源成分。
· 接触材质对特定检测项目的影响（如对残留 DNA 的吸附等）。
· 可提取物和浸出物的安全性。
三、一次性使用技术的使用风险评估及质量控制
在下游T艺生产中，使用一次性使用技术可能会对产品带来一定风险，包括微生物引入、内毒素引入、颗粒引入、可提取物与浸出物杂质引入以及中间产品的稳定性问题（如降解、聚合、吸附等）。对于生产工艺而言，主要风险包括工艺性能问题（如搅拌效果、过滤效果）和系统完整性问题（如泄漏、破损等）。
企业应特别关注一次性使用技术对工艺控制和产品质量的潜在风险，推荐参考ICH Q9、ICH Q10等标准，建立适合自身特点的耗材质量管控体系。常用的风险评估工具包括FMEA、故障树分析（FTA）、鱼骨图、危害分析与关键控制点（HACCP）等。任何可能对药品质量（进而影响患者安全）产生不良影响的因素，都必须作为主要关注点。
四、一次性使用技术的可提取物和浸出物风险评估
一次性使用技术可能会产生可提取物和浸出物，这些物质可能会影响产品的有效性和安全性。因此，使用一次性技术前必须进行相关评估。国际上已有指导文件，如USP <665>、USP <1665>、BPOG发布的《生物制药生产过程中一次性使用聚合物系统浸出物风险评估的最佳应用指南》等，可以为企业提供参考。
可提取物和浸出物的风险评估应基于实际工艺参数进行。制药企业可参考技术指南和法规要求，制定自身的风险评估模型。相关试验样品、提取溶剂、提取时间和提取温度等参数选择，应依据实际使用条件进行。
五、一次性使用技术供应商的变更管理
在产品上市后，任何对一次性耗材的变更都应谨慎进行。应按照法规市场注册要求评估变更等级，并通过补充申请、备案或年报等方式通知监管部门。变更评估应基于科学与风险原则，充分进行评估与研究。同时，使用条件的改变（如升高温度、调整pH值、延长接触时间等）可能引起浸出物变化或风险评级变化，因此需要重新进行风险评估，并在必要时进行试验和出具研究报告。
对于第二供应商，评估时应按照第一供应商的技术要求进行，并符合上市后变更相关的技术要求。确保变更前后的差异被充分了解并管理。
结合一次性使用技术的用途，进行风险评估，以确认备选物料的可替代性。评估可参考表5-1进行。
六、结语
单抗等生物制品的下游生产工艺复杂且涉及的物料种类繁多，因此，严密的质量管理体系对确保产品质量至关重要。企业应遵循GMP指南，结合实际工艺要求，开展风险评估，建立完整的质量控制体系，尤其要注重对一次性使用技术和与产品接触的耗材的管理。通过系统的质量管控，确保药物的有效性、安全性和患者的福祉。
