背景介绍

药品包材使用的胶塞通常是由合成橡胶制成，其配方及加工过程使其表面或其母体中存在多种污染物，最主要的污染物是丁基化合物、来自胶塞模板的金属粒子、润滑油、外部微生物、细菌内毒素污染。此外，在橡胶配方中还有一些可萃取的物质，如硫、酚类、醛类及酮类化合物。

一些特殊的要求(比如耐高温、抗矿物油等)，或者安全方面的需求(比如密封性、生物安全性或其他类似需求)下，可使用四氟乙或硅胶。“硅”在不同情况下的含义并不相同，可以指有机硅化合物，也可以指更为精确定义的某种硅化合键。在氧气作用下，化合物上残留的碳氢化合物(通常是甲基会与硅原子形成长链、网状或立体的结构，这样的产物通常具有耐热、疏水、绝缘、不易挥发、不易燃的特性，并且在温度波动的情况下几乎不改变黏度。根据分子链长度以及联结程度的不同，可以生产出不同状态的材料，比如液态的“硅油”或是固态的“硅橡胶”，大多用于制造软管和垫圈等。硅橡胶大多数情况下是由硅与氯甲烷反应(Rochow反应)制得的。所制得的硅会发生裂解、水解、凝结或聚合。

国际上根据洁净度把胶塞通常分为4类:需洗涤的胶塞、需漂洗的胶塞、免洗胶塞和即用胶塞。

1、需洗涤的胶塞

对制药企业来说，由于这种胶塞使用前工序比较繁杂，目前国内、国际上较少使用。

2、需漂洗的胶塞

这类胶塞是目前国内常用的胶塞种类，这类胶塞在使用前需用适量热注射用水漂洗。目前国内胶塞生产企业一般在清洗时都会进行深层次的清洗，并进行初步的灭菌操作，出厂时一般要检测细菌内毒素，建议制药企业入厂检验时检查胶塞细菌内毒素负荷，对于这类胶塞，制药企业只需简单漂洗，但应注意:在某些方面应用时要用硅油进行适当的硅化，或要求胶塞出厂前有适度的硅化，特别是对用于粉针剂和冻干制品的，但要避免过度硅化，否则会产生跳塞现象，影响生产效率。

3、免洗胶塞

这类胶塞又叫待灭菌胶塞，国际上通用名称是RTS(readyto sterilizeclosure )，它是指制药企业拿到的胶塞只需灭菌即可使用的胶塞，前提条件是胶塞必须进行预润滑，微粒和细菌内毒素符合规定，要求在胶塞生产厂最终清洗时必须使用注射用水。它的特点是:已有效去除了细菌内毒素、微生物、可见异物与不溶性微粒。

在制药企业能够直接灭菌使用是因为此类胶塞采用的是专用的待灭菌袋进行包装，这种袋子称为超净清洁蒸汽袋，或称呼吸袋。这种袋子的封口处有灭菌的标志，灭菌结束后颎研标志颜色会发生变化。

这种包装的产品方便了制药企业的使用，避免了因再次分装带来的二次污染在保证产品质量的前提下可以减少甚至消除胶塞进厂后的产品质量再控制，消除了使用前的清洗、硅化和烘干等过程，方便无专用清洗设备的企业使用。

待灭菌包装的使用注意事项如下:

适合的灭菌方式包括:蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌和y射线灭菌，但不适用于干热灭菌为防止微粒的产生，待灭菌包装在灭菌结束后应使用合适方式打开包装袋，如用锋利剪刀剪开等。作为参考，有的企业选择的灭菌条件为121℃x20分钟、蒸汽压力>100kPa的湿热灭菌，随即在 80℃条件下干燥1小时。

此类产品的关键是供应商应对细菌内毒素、微生物、可见异物和不溶性微粒进行控制，同时使用企业应在物料进厂验收时对这些项目进行相关检测。

4、即用胶塞:又叫待用胶塞

简称RTU(readytouseclosure)。此类胶塞是洁净度等级“最高”的胶塞，包含 RTS(待灭菌)胶塞的全部要求，且经过提前的灭菌过程，并保持无菌状态。

此类胶塞的厂家一般采用3种方式进行灭菌:蒸汽、环氧乙或γ射线灭菌。使用蒸汽灭菌时，蒸汽会增加胶塞的含水量，给冻干制品带来潜在问题;环乙烷灭菌时胶塞会吸附环氧乙烷气体，影响药品的质量，所以，国外常采用“⁶⁰Co γ射线进行灭菌，但灭菌时需要控制射线辐射的强度，有效灭菌的同时保护胶塞不受损害。

指导实施

A、清洗

必须根据批准的 SOP 实施清洗步骤，注意事项包括:

·胶塞清洗生产工艺应稳定可控，该工艺须经过验证。

·应规定胶塞从清洗、灭菌到使用的时间限度，以保证产品对无菌特性的要求。

·应规定允许一次清洗胶塞的最大和最小清洗数量，以保证胶塞的清洗效果。为了有效去除胶塞表面的颗粒物、微生物负荷及细菌内毒素负荷，且不影响胶塞的性质，应达到以下要求:

·使用由纯化水或注射用水配成的清洗液(如需要可加入表面活性剂，这时需要关注表面活性剂的种类、残留并经过验证)。

·确定清洗液体积与胶塞数量的配比。

·经过滤的清洗液通过循环，持续去除其中的颗粒。

·应尽可能降低胶塞表面之间的摩擦，避免胶塞互相粘在一起，如采用“漂洗”的清洗手段。

·尽可能采用边界层效应(空气/液体/蒸汽)，作用于胶塞的表面(指对胶塞表面的冲击力等)，以提高清洗能力。

·淋洗阶段和最终淋洗的温度建议在70℃以上，以减少细菌内毒素和微生物负荷。

·最终淋洗必须使用注射用水。

·进行灭菌(如适用 )。

B、硅化

为了保证胶塞在灭菌十燥后具有较好的上机性能，必要时可在胶塞清洗过程中进行硅化。常用的硅化工序是在精洗合格后进行，根据硅化膜厚度的要求，将核定用量的硅油加入清洗箱内，清洗箱内的注射用水温度宜在80~90℃，在稍高的清洗桶转速下进行硅化。

硅化程度不够，在加塞时走机不顺畅，压塞困难;硅化过度，容易造成压塞反弹、跳塞，走机落塞，同时真空干燥时易落塞，起不到干燥的作用，并且会增加不溶性微粒。应控制胶塞每平方厘米比表面积硅油含量，不同胶塞的硅油含量是不同的(如普通丁基胶塞硅油量为 0.01~0.03mg/cm²)，以实现胶塞硅化度与上机性能、不溶性微粒之间的最优化。可通过如红外分光光度法等控制胶塞硅化度。

在胶塞制备中使用的二甲基硅油应符合药用质量控制标准，并且对制剂的安全性、质量或纯度没有不利影响。

C、灭菌

胶塞灭菌一般采用蒸汽灭菌或γ射线灭菌，但是不建议对胶塞进行二次灭菌使用。

最终灭菌产品的胶塞可不进行灭菌处理，但需要保证胶塞细菌内毒素和微生物限度满足工艺要求。

非最终灭菌产品的胶塞和产品直接接触，需要保证其无菌的特性，必须经过灭菌处理。胶塞灭菌工艺一般使用过度杀灭工艺，但是长时间的高温可能会对胶塞带来影响。胶塞灭菌工艺需要进行验证，灭菌后的胶塞应保证其压塞顺畅、密封性完好及相容性合格。

D、干燥

胶塞灭菌后，表面和内部有可能残留水分，对胶塞出料、贮存和环境等有较大风险，一般情况下需要对胶塞进行干燥处理。胶塞干燥的方式有真空干燥、热风干燥等。干燥过程不能对胶塞质量属性带来其他影响。一些产品，如粉针剂产品对水分要求严格，应注意胶塞含水量影响产品的风险，确保胶塞含水量达到工艺要求

E、清洗验证

为了确保胶塞的清洁和无菌(颗粒和微生物)，应对胶塞清洗、灭菌、干燥工艺进行验证。由于橡胶是热不良导体，在灭菌工艺验证中应特别注意胶塞的热穿透试验。洗涤操作的验证数据应证明胶塞的细菌内毒素成功去除到可接受水平。应验证胶塞从清洗、灭菌到使用的时间限度，以保证产品对无菌特性的要求如果胶塞清洗液中加入了表面活性剂，则需关注加入活性剂的种类，并确保活性剂的残留不会对产品质量产生影响。

验证要点：

为实现清洗、灭菌、干燥后的胶塞符合工艺要求(如可见异物、微生物、不溶性微粒、细菌内毒素等)，应对以下内容进行确认。

胶塞清洗验证要点：

·清洗程序确认(清洗时间、清洗频次、水量、水温确认等)。

·胶塞清洗量、细菌内毒素挑战确认(如适用)。

·清洗剂的残留确认(如适用)。

胶塞灭菌验证要点:

·灭菌温度、时间的确认。

·最大装载热穿透确认、最小装载热穿透确认(如需要)。

·微生物挑战试验。

胶塞干燥验证要点:

·干燥方式、干燥温度、干燥频次和干燥时间确认。

·干燥后的胶塞含水量确认。清洗灭菌后待使用胶塞的不溶性微粒、可见异物、无菌、热原   或细菌内毒素的确认。

·清洗后待使用胶塞的贮存条件和贮存时间的确认。

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